Cancer Cell – Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer
Rédigée par Dr Pascal Wang, Hôpital Cochin
Linde IL, et al. Cancer Cell 2023 ; 41 : 356-72
MOTS-CLÉS : neutrophil, cancer immunotherapy, tumor immunology, tumor necrosis factor, complement, C5a, leukotriene B4, reactive oxygen species, xanthine oxidase, CD40
CONTEXTE
- Il a été démontré récemment qu’ils existaient plusieurs sous type de neutrophiles selon certaines conditions physiologiques et/ou pathologiques. Ainsi, certains sous types de neutrophiles dites pro tumoraux peuvent être recrutés pour favoriser la promotion des cellules cancéreuses via leurs capacités immunosuppressives, pro angiogéniques et pro métastatiques. De ce fait, cette lignée cellulaire myéloïde présente un intérêt croissant comme cible thérapeutique, d’autant plus qu’elle pourrait expliquer en partie la résistance à l’immunothérapie rencontrée chez certains patients. Actuellement, la majorité des recherches sur ces neutrophiles vise à les dépléter, mais cette stratégie a pour potentiel risque de majorer l’immunodépression chez des patients déjà fragilisés, car il n’existe encore pas de marqueurs permettant de cibler spécifiquement cette sous population pro tumorale. Pour éviter ce risque, certaines équipes proposent plutôt de favoriser le recrutement de neutrophiles dites anti tumoraux et pro cytotoxiques. Dans cette article, des chercheurs ont ainsi pu mettre en place une combinaison de molécules permettant de recruter des neutrophiles anti tumoraux ayant la capacité de diminuer la charge tumorale et limiter la diffusion des métastases dans des modèles murins atteints de différents types de cancers solides.
OBJECTIFS PRINCIPAUX
- Démontrer que les neutrophiles via leurs capacités pro inflammatoires peuvent être anti tumoraux et que cette voie inflammatoire peut être exploitée dans le traitement des cancers solides.
- Trouver des thérapeutiques (stimuli de neutrophiles et anticorps anti-tumoraux spécifiques) qui favorisent le recrutement de neutrophiles anti tumoraux, permettant ainsi l’éradication et la réduction du risque de dissémination métastatique dans des modèles de cancers solides.
RÉSULTATS ET MESSAGES CLÉS
- Les neutrophiles thérapeutiquement activés infiltrent le site tumorale et permet la clairance tumorale dans de nombreux types de cancer solides testés dans des modèles murins.
- L’association d’injection intra tumoral de TNF (Tumor Necrosis Factor), d’anticorps anti-CD40 et d’anticorps anti tumoraux induit une cascade inflammatoire qui favorise l’activation du complément et le recrutement de neutrophiles anti tumoraux.
- Les neutrophiles activés via le récepteur C5AR1 par le complément C5a, favorisent la synthèse de leucotriènes (LTB4), qui stimulent la Xanthine Oxydase (XO) qui augmente la production de réactives oxydatives (ROS).
- La production de ROS et les anticorps anti tumoraux favorisent la clairance tumorale, de façon indépendante des cellules immunitaires lymphocytaires T et donc via l’immunité innée.
- Ces données supportent l’idée que les neutrophiles peuvent être aussi des acteurs essentiels dans l’éradication des cellules tumorales. Une idée séduisante à exploiter, serait de trouver des thérapeutiques qui permettraient de reprogrammer les neutrophiles pro tumoraux en des neutrophiles anti tumoraux.
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